白菜官网杨建华/屈良鹄团队受邀在Accounts of Chemical Research发表RNA指导 RNA修饰的综述论文

       在信使RNA(mRNA)和非编码RNA(ncRNA)上有超过150种的RNA修饰类型，它们在正常生理和病理过程中发挥重要的调控作用。然而，这些RNA修饰的生物生成、功能及在开发可编程（programmable）生物技术的应用前景都有待阐明。
 
        2023年11月6日，白菜官网杨建华教授/屈良鹄教授团队受邀在国际著名综述类期刊Accounts of Chemical Research发表了题为“RNA-Guided RNA Modifications: Biogenesis, Functions, and Applications”综述论文 （图1）。该论文概述了该研究团队及国际同行在向导RNA（guide RNA）指导RNA修饰的生成机制、功能及开发可编程生物技术的潜在临床应用等研究领域取得的系列进展。
        Accounts of Chemical Research 期刊侧重于评述通讯作者所领衔团队和其他国际同行在某一个领域的系统性研究工作，是化学与生物化学领域权威的国际性综述期刊之一。

图1. RNA指导RNA修饰的生物生成、功能机制和潜在应用
 

在这篇综述中，杨建华/屈良鹄教授团队详细的概述以下的研究进展：
        （1）其团队和国际同行发现各种非编码RNA可以作为向导RNA（guide RNA）精准地指导各种修饰酶在RNA的特定位置加上2'-O-甲基化修饰（2'-O-Me）、假尿嘧啶修饰（Ψ）、N4-乙酰胞嘧啶修饰（ac4C）和A-to-I肌苷修饰（I） （图2）。特别介绍了其团队开发新的RIP-PEN-seq技术发现的bktRNA可以作为向导RNA精准地指导U12 snRNA的2'-O-甲基化修饰，这项研究成果2023年发表在Nature Biotechnology期刊。 

图2. RNA指导RNA修饰的生物生成

 
        （2）研究团队和国际同行开发了以RNA修饰为中心和以核糖核蛋白（RNP）为中心的研究技术，用于大规模地鉴定guide RNA指导的RNA修饰（图3）。特别介绍了其团队开发了基于核酸外切酶MgR（RNase R）富集2'-O-甲基化修饰RNA和2'-O-甲基化修饰耐受NaIO4氧化的新方法Nm-REP-seq，能在全转录组单碱基分辨率检测2'-O-甲基化修饰位点，并在人、小鼠和果蝇等组织和细胞中系统鉴定mRNA和ncRNA内部及末端的2'-O-甲基化修饰位点，相关研究成果2023年发表在Science China Life Science上。此外，介绍了团队开发的国际上最全面的RNA修饰平台RMBase。研究团队开发新的计算机流程和使用团队开发的snoSeeker软件（Nucleic Acids Res. 2006）分析了数千个表观转录组数据解析了各种RNA修饰的生物生成、功能和机制，并探索RNA修饰与miRNA互作、疾病相关的单核苷酸多态性和RNA结合蛋白的关系，相关研究成果先后发表在Nucleic Acids Res（2016、2018、2023年）上。

图3. 大规模鉴定RNA指导的RNA修饰的生化原理

        以RNP为中心的研究技术则通过捕获RNA指导的RNA修饰复合体中的RNA-protein、RNA-RNA互作，探索和修饰相关蛋白互作的向导RNA与靶标RNA（图4）。例如，我们团队前期开发了针对2'-O-甲基化修饰相关蛋白15.5K的RIP-PEN-seq技术和利用CLASH互作组技术，发现一种新类型的bktRNA1与次要剪接体 U12 snRNA互作并精确指导甲基转移酶在特定的位点进行甲基化修饰，揭示了由bktRNA、RNA甲基化和RNA剪接体的相互作用形成的新层次基因表达调控机制（Nature Biotechnology，2023）。

图4. 大规模解析RNA指导RNA修饰复合体中互作组的方法

 
        （3）RNA指导的RNA修饰依赖于向导RNA与靶标RNA间的碱基互补配对，这一特征也赋予了RNA指导的RNA修饰可以用于发展新的可编程的生物技术（图5）。例如，通过设计box C/D snoRNA向导区的序列，可以实现特定RNA内含子区分支位点上的2'-O-甲基化修饰，从而阻断RNA剪接，实现RNA表达水平或可变剪切调控；而针对box H/ACA 向导区序列的可编程化设计，则可以实现特定RNA位点上的假尿嘧啶修饰，可以用于提前终止密码子的通读；针对特定靶标RNA设计可形成双链RNA区的向导RNA，也可以实现细胞内RNA特定位点的A-to-I RNA编辑，实现密码子信息改变的目的。

图5. RNA指导的RNA修饰的可编程特性

 
        综上，RNA指导的RNA修饰在细胞内各种生物学过程中发挥着重要的调控功能，并且其可编程特性为操纵基因表达和开发创新治疗策略提供了令人兴奋的机遇。这一前沿研究领域为科学家们提供了探索未知领域的机会，有望推动未来的基因疗法和生物医学创新。
        600全讯白菜官方网站杨建华教授和屈良鹄教授为该论文共同通讯作者，李斌特聘副研究员为该论文第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目资助。
 
文章链接：
https://doi.org/10.1021/acs.accounts.3c00474
文章信息：
Li B, Qu L*, Yang J*. RNA-Guided RNA Modifications: Biogenesis, Functions, and Applications. Acc Chem Res. 2023 Nov 6. doi: 10.1021/acs.accounts.3c00474.