白菜官网徐安龙/元少春课题组在JCI发表论文揭示m6A调控过度炎症的普遍机制

炎症是机体的一把双刃剑，适度的炎症反应有利于抵御病原体入侵，维护机体的稳态；而过度的炎症反应则会损害自身的组织，并可能导致炎症性疾病的发生。因此，机体需要精密地调控炎症反应的活化与消退。近年来，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰作为一种重要的RNA表观遗传修饰，已被证实可通过调控RNA的剪接、转运、降解以及翻译，在多种生物学过程中发挥重要作用。近日，600全讯白菜官方网站徐安龙/元少春课题组在The Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为“Elevated WTAP promotes hyperinflammation by increasing m⁶A modification in inflammatory disease models”的研究论文，发现高炎症状态往往伴随着高m⁶A修饰水平，逆转m⁶A修饰有望起到缓解炎症及炎症性疾病的效果。

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该研究首先在不同炎性刺激及炎性疾病背景下，发现在众多的m⁶A调控蛋白中只有WTAP（Wilms Tumor 1 Associated Protein，WTAP）的表达出现普遍上调。进一步的研究发现，WTAP是NF-κB p65的靶基因，在炎性刺激下受到p65的转录激活而上调表达。高表达的WTAP通过发生相分离，促进了包括METTL3在内的甲基转移酶复合体的组装及核斑点定位，引起细胞整体m⁶A修饰水平的提高。通过探究WTAP介导的m⁶A修饰对炎症反应的调控效应，该研究发现IL-6/STAT3信号轴中的许多基因，如IL6ST、JAK2、TYK2、IL18R1以及IL15RA等均受到了WTAP介导的m⁶A修饰的调控。利用LPS诱导的败血症以及DSS诱导的结肠炎小鼠模型，该研究发现髓系细胞条件性缺失WTAP可有效缓解小鼠疾病的严重程度。随后，使用METTL3的小分子抑制剂STM2457降低细胞及小鼠整体的m⁶A修饰水平，发现小鼠高炎症状态也得到了逆转。这些发现表明WTAP在炎性刺激下的上调表达是炎性疾病发病的风险因素，逆转高m⁶A修饰可有效缓解机体炎症反应水平。因此，靶向m⁶A修饰/WTAP的相分离可能是一种潜在的、有前景的炎症性疾病治疗策略。

WTAP通过m6A及相分离加快炎症反应影响炎症性疾病发展的机制图

此外，徐安龙/元少春课题组在2021年的一项研究中，还发现WTAP介导的m⁶A修饰在INF-I依赖的抗病毒天然免疫应答中也扮演着重要角色。WTAP通过调节IRF3和IFNAR1的m⁶A修饰影响它们的表达，从而对抗病毒天然免疫反应做出调控，相关研究已于2021年以题为“Degradation of WTAP blocks antiviral responses by reducing the m6A levels of IRF3 and IFNAR1 mRNA”发表在EMBO Reports杂志上。上述两项研究表明WTAP通过调节m⁶A修饰维持机体免疫稳态的重要作用，靶向WTAP在疾病治疗中具有潜在的应用前景。

600全讯白菜官方网站博士后葛永和博士生陈蓉为该论文的共同第一作者，徐安龙教授和元少春教授为该论文的共同通讯作者。该论文的m⁶A测序及分析工作得到了600全讯白菜官方网站骆观正教授团队的大力支持，凌韬、刘标地、黄警荣等同学对该文章做出贡献。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/177932