白菜官网刘海英副教授在端粒稳态维持与衰老研究中取得重要进展

        基因组稳定性维持是控制细胞命运的关键因素，其包括DNA损伤修复和端粒稳态维持。当DNA损伤或者端粒稳态失衡无法被有效修复时，细胞启动衰老，衰老细胞的累积引起组织器官的衰老，引发老年疾病，如特发性肺纤维化等。因此端粒稳态维持和DNA损伤修复的分子机制是衰老研究的重点。

        2022年，刘海英副教授研究发现端粒转录得到的非编码RNA TERRA具有m6A修饰，m6A reader蛋白YTHDC1通过识别结合TERRA m6A调控端粒延伸替代途径（ALT）的活性。在ALT肿瘤细胞中敲低YTHDC1引起端粒不稳定（Nucleic Acids Res 2022，独立通讯）。这暗示靶向抑制YTHDC1或许可以抑制肿瘤，YTHDC1是一个潜在的肿瘤治疗靶点。那么，靶向抑制YTHDC1对正常细胞有何影响呢？

        为了回答该问题，刘海英副教授在正常的肺细胞和组织中研究了YTHDC1的功能，发现YTHDC1可以通过激活ATR信号通路，促进DNA损伤修复，延缓细胞衰老和小鼠肺纤维化进程。

        DNA损伤引起衰老细胞累积是导致肺纤的重要因素之一，有效的DNA损伤修复是防止压力性细胞衰老的重要措施。ATR通路是DNA损伤修复的关键信号通路之一。当DNA损伤发生后，MRN (MRE11-RAD50-NSB1)复合物结合到损伤位点，招募TopBP1，激活ATR。该研究发现YTHDC1与TopBP1互作，协助TopBP1招募到MRN复合物上，YTHDC1缺失导致TopBP1无法有效招募，ATR激活被抑制，DNA损伤无法修复，细胞发生衰老。在小鼠肺中敲低YTHDC1后，显著促进博来霉素诱导的肺纤进程，相反，过量表达YTHDC1有效抑制细胞衰老和小鼠肺纤维化进程（图1）。YTHDC1的该功能不依赖于m6A，不能识别结合m6A的YTHDC1突变体也能有效延缓细胞衰老和肺纤维化。该研究发现了YTHDC1不依赖于m6A调控细胞衰老的新功能，暗示在肺部表达YTHDC1是治疗肺纤维化的潜在途径。这也表明YTHDC1的功能具有多样性，以其为靶点进行疾病治疗需要考虑组织与细胞特异性。该研究成果以“YTHDC1 delays cellular senescence and pulmonary fibrosis by activating ATR in an m6A-independent manner”为题，于2024年1月在EMBO J期刊上发表。该研究由张灿峰博士后（已出站）和陈丽萍博士（已毕业）共同完成，刘海英副教授为独立通讯作者。以上研究600全讯白菜官方网站为第一作者单位，受国家自然科学基金委面上项目资助。论文发表后作为重要进展入选Science Signaling期刊“Editor’s Choice”文章。

图1 YTHDC1调控肺泡II型上皮细胞衰老机制示意图