白菜官网黄军就课题组利用 Nme2Cas9靶向编辑抑制新生血管生成治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）眼病取得新进展

发布人：内容管理员 发布日期：2023-09-19

研究背景

 

        年龄相关性黄斑变性（AMD），是一种进行性视网膜退行性疾病，特别是以脉络膜新生血管（CNV）为特征的湿性AMD，是老年人视力丧失的主要原因。缺氧诱导因子1α （HIF1α）/血管内皮生长因子 （VEGF）/VEGF 受体 2 （VEGFR2） 通路是CNV新生血管生成的关键通路。VEGF被认为是湿性AMD发病机制的主要因素，尤其是VEGFA。目前临床上主要使用VEGF中和抗体治疗湿性AMD，如Bevacizumab，Ranibizumab，Aflibercept和Brolucizumab等。然而，这些抗VEGF药物存在一些长期重复给药的不良反应问题，如脉络膜视网膜萎缩等。湿性AMD的基因疗法的诞生是为了获得更持久的治疗效果并克服重复注射的负担。但这些疗法还处于临床试验早期阶段，长期疗效仍然未知。湿性AMD的基因编辑治疗则有望在单次给药后实现持久甚至终生的临床获益。相关研究表明，抑制视网膜色素上皮（RPE）细胞中的血管生成相关的基因（例如VEGFA和HIF1α）表达可能对CNV进展具有预防作用。然而，现在仍缺乏在CNV发展过程中干预VEGF信号的基因编辑疗法是否有效的探究，这对于湿性AMD基因编辑疗法的临床应用至关重要。

 

 

        白菜官网的黄军就课题组使用单AAV递送基因编辑工具抑制血管生成过程的关键分子表达，研究发现VEGFA是在湿性AMD形成后抑制血管生成最为有效的靶标，并揭示了在湿性AMD疾病形成早期进行治疗干预效果更为显著。本研究为基于基因编辑的基因调节疗法在湿性AMD的临床转化应用提供了研究依据。

 

 

 

 

 

研究结果

 

 

        这项概念性研究首先在细胞模型中筛选VEGF信号传导中三个关键分子Hif1α，Vegfa和Vegfr2的有效编辑靶标，并验证了单个AAV递送的Nme2Cas9可以在短时间内高效编辑体内的靶基因。随后，在激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）小鼠模型中评估了湿性AMD发病后通过基因编辑工具靶向不同分子在VEGF信号传导中的作用（图1）。通过对比在CNV形成的不同阶段分别破坏这三个因子对于血管生成的抑制效果，发现只有在新生血管生成的早期干预Vegfa才能在短时间内有效抑制血管生成，VEGF蛋白减少63.2%，CNV面积减少49.5%，而靶向Hif1α和Vegfr2未显示出明显的治疗效果（图2）。此外，AAV递送Nme2Cas9主要破坏了RPE细胞中的Vegfa基因，而不是其他视网膜细胞。这些研究表明，在CNV发展过程中利用AAV递送Nme2Cas9降低RPE细胞的Vegfa表达对治疗湿性AMD是独特而有效的干预。该研究对湿性AMD疾病的基因编辑疗法的有效性和安全性进行评估，为基于基因编辑的基因调节疗法在湿性AMD的临床转化提供了合适的参考。此外，该研究还证明Nme2Cas9作为体内基因编辑治疗的有效工具。

 

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 图1 湿性AMD小鼠模型的基因编辑治疗技术路线

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图2 在CNV形成早期编辑Vegfa基因可有效抑制血管生成和RPE细胞的Vegfa蛋白水平

 

 

        近日，该研究以“Nme2Cas9-mediated therapeutic editing in inhibiting angiogenesis after wet age-related macular degeneration onset”为题发表在Clinical and Translational Medicine期刊上。600全讯白菜官方网站为第一署名单位，2023白菜网址官网大全中山眼科中心迟玮教授和刘春巧教授团队给予重要支持。该研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助。

 

 

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1383#ctm21383-bib-0006

 

作者

 

本院

 

来源

本院