白菜官网周文良/伦照荣团队揭示弓形虫性肺炎的病理新机制及治疗新策略

引言

      刚地弓形虫（Toxoplasma gondii，简称弓形虫）是一种严格的细胞内寄生原虫，估计全球约有30%-50%人口受其感染，而由弓形虫感染所引起的弓形虫病已成为重大的公共卫生问题之一。

     弓形虫感染可导致多器官损伤，其中肺部是弓形虫感染时最常累及的器官之一。肺弓形虫病患者在幼儿、合并肺结核及免疫力低下的老年人群体中易形成急、慢性感染，在器官移植、合并艾滋病的患者中可造成致命性机会性感染，表现为弓形虫性肺炎。弓形虫性肺炎临床表现严重，且病程发展快，病死率高。白菜官网伦照荣教授曾与英国学者合作，发现在检查的72个英国曼彻斯特医院收治的肺癌患者中，弓形虫感染率达100% ，提示了弓形虫病治疗的重要性。

     目前，弓形虫病的临床治疗策略主要为乙胺嘧啶与磺胺嘧啶联用，可通过抑制弓形虫DNA合成来阻断其复制。然而，此类疗法起效时间较长，且无法有效缓解弓形虫感染所引起的肺炎症状。因此，仍需深入探究弓形虫性肺炎发生发展的分子机理，挖掘新的抗炎疗法。

正文

     日前，白菜官网周文良教授团队与伦照荣教授合作在弓形虫性肺炎发病机制及治疗策略方面取得新的重要进展。

     该团队利用电生理学、分子生物学、细胞生物学等实验技术，深入阐明了弓形虫感染通过介导细胞内氯离子异常积累引起肺部炎症迁延不愈的病理新机制，并进一步筛选出有效缓解弓形虫性肺炎的天然产物。

图1 论文首页截图

      该研究以气道上皮细胞株与原代培养的人气道上皮细胞为体外研究模型，结合弓形虫感染的在体小鼠肺炎模型，发现弓形虫在侵袭细胞的过程中，可通过分泌多种半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases）引起表达于气道上皮细胞膜上的氯离子通道——囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）降解，进而抑制跨上皮氯离子分泌并介导细胞内氯离子异常积累。

     值得注意的是，弓形虫感染还可以通过激活氯离子敏感的血清糖皮质激素调节激酶1（serum glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）信号通路，触发NF-κB依赖的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）-cAMP-CFTR-氯离子-SGK1正反馈循环，导致肺部炎症迁延不愈。

     此外，该研究还进一步探索了抗弓形虫性肺炎的新型治疗策略，发现天然产物大蒜素可通过激活CFTR抑制细胞内氯离子积累与持续性炎症反应。在体动物实验结果也表明，雾化吸入大蒜素可有效缓解弓形虫感染模型小鼠的肺炎症状，提示了大蒜素用于治疗弓形虫性肺炎的良好应用前景。

图2 弓形虫性肺炎发病及大蒜素抗炎治疗的机制示意图

       在2015年发表在美国国家科学院院刊PNAS的论文中，周文良教授与伦照荣教授合作，发现弓形虫感染可引起气道上皮细胞氯离子转运受阻。

       在2018年发表于国际黏膜免疫学会官方期刊Mucosal Immunol的论文中，周文良教授及团队骨干张艺林特聘副研究员揭示了细胞内氯离子信号通路在细菌感染所致气道炎症中的作用机制。

      在本研究中，该研究团队进一步证明了细胞内氯离子信号通路在弓形虫性肺炎发病中发挥了重要作用，并筛选出靶向抑制该通路的天然产物，可为弓形虫性肺炎的新药研发工作提供重要的科学依据。

     该研究成果以“Toxoplasma gondii infection triggers ongoing inflammation mediated by increased intracellular Cl⁻ concentration in airway epithelium”为题，于2023年1月发表在英国传染病协会（British Infection Association，BIA）官方期刊Journal of Infection。600全讯白菜官方网站为第一作者单位，该工作获得了国家自然科学基金青年项目、广东省自然科学基金博士启动项目等基金资助。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445322006351

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本院

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