植物逆境生物学方向┃王文涛副教授（陈月琴团队）揭秘METTL14蛋白代谢及RNA m6A细胞内稳态新机制

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladen-osine, m6A) 是真核生物mRNA或长链非编码RNA的最普遍的修饰之一，RNA m6A修饰的失调与癌症的发生发展密切联系。然而，关于维持细胞RNA m6A修饰内稳态的分子机制仍不清楚。

该研究发现在细胞中，METTL14远比METTL3蛋白水平低，而且METTL14不能单独稳定存在，是RNA m6A内稳态的决定因素。有趣的是，METTL14在多种细胞内难以单独过表达，必须同时回补METTL3才能实现高效表达，提示细胞内METTL3在维持METTL14蛋白稳定方面起着重要作用。进一步验证发现METTL3 450-454aa和464-480aa氨基酸结构域，而非催化位点序列对保护METTL14稳定性至关重要。随后，该团队率先鉴定了METTL14三个主要的赖氨酸泛素化修饰位点，分别是K148、K156、K162，以及揭示了STUB1作为E3泛素连接酶精确调控METTL14泛素化降解的分子机制。该成果成功解释了m6A调控复合体中，METTL3对METTL14的保护作用，并发现细胞中METTL3-METTL14-STUB1调控模式对维持细胞内m6A动态平衡的重要作用。

METTL14蛋白代谢及RNA m6A细胞内稳态

   综上，该工作率先发现METTL14是调控RNA m6A修饰平衡的关键因素，揭示了METTL3竞争结合METTL14逃逸E3连接酶STUB1介导其泛素化降解，维持细胞内m6A动态平衡的分子机制。这也是首次揭示了METTL3/STUB1的结合竞争模型在维持METTL14代谢和m6A修饰平衡中的重要作用，提示通过提高STUB1表达精确调控METTL14泛素化降解以及m6A水平可能是潜在治疗恶性癌症的一种有效策略。

该研究以“METTL3 protects METTL14 from STUB1-mediated degradation to maintain m6A homeostasis”为题的研究论文发表在EMBO reports。白菜官网王文涛副教授，为该项工作的唯一通讯作者，白菜官网博士毕业生曾展城和博士研究生潘琦为本文共同第一作者。陈月琴教授为论文进行了重要指导和大力支持。孙逸仙纪念医院何波和叶华教授对研究提供了重要支持。相关工作得到了国家重点研发计划(No.2021YFA1300502)、国家自然基金(No.32170570 和 81772621)，广东省杰出青年基金(No. 2021B1515020002)和广州市科技计划项目支持(No.202102020070)。

   原文链接：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/embr.202255762#accessDenialLayout

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