2023白菜网址官网大全崔隽教授团队揭示抗病毒免疫中RIG-I多类型泛素修饰的功能差异

模式识别受体对病原微生物的快速识别是机体有效抵御病毒入侵的关键步骤，其蛋白活性受到严密的调控。泛素化修饰在抗病毒免疫的信号网络调控中起重要作用。作为RNA病毒的关键模式识别受体，RIG-I分子在活化过程中既能发生共价结合的K63泛素化，也能和非锚定的K63泛素链结合，但是这两种修饰方式对于RIG-I通路的具体调控作用及相应生理意义还不清楚。2023白菜网址官网大全崔隽教授团队针对这一关键科学问题开展了一系列研究，在RIG-I多类型泛素化修饰的研究上取得多项进展。

2016年，崔隽教授团队通过分子生物相关实验与数学建模相互验证了RIG-I的锚定以及非锚定泛素修饰的先后顺序，提出了RIG-I进行锚定泛素修饰后方可结合非锚定泛素链的等级泛素修饰模型。数学建模分析发现，RIG-I的等级泛素修饰模型为其介导的I型干扰素信号激活提供了更优的激活敏感性和信号强度（PMID: 27387525）。之后，崔隽教授团队进一步研究RIG-I锚定泛素化修饰的多位点调控和功能性差异（图1），阐述了RIG-I锚定泛素修饰起始位点和信号扩大位点先后分控的多层次结合模型。利用转录组学数据以及多方面分子生物学实验，进一步揭示了RIG-I利用多位点锚定泛素修饰调控I型干扰素信号激活的敏感性以及鲁棒性，进而特异性调控下游基因转录（2017, Science Advances, PMID: 28948228）。

图1，RIG-I锚定泛素修饰的多层次结合模型为下游基因特异性转录提供调控手段

近日，崔隽教授团队发现RIG-I的非锚定与锚定K63泛素化修饰分别调控不同类型ISGs的特异性转录，为细胞存活等多种生物学过程提供了精细调控的手段（图2）。崔隽教授团队发现在病毒dsRNA模拟物poly(I:C)刺激后期，RIG-I的K63泛素链以非锚定结合为主。经过系列筛选，崔隽团队发现RIG-I T55I突变体不能结合K63非锚定泛素链，而不干扰锚定泛素化修饰。通过利用T55I突变体，崔隽团队发现非锚定泛素链的结合对RIG-I介导的I型干扰素信号后期激活的维持起关键作用。通过转录组学的进一步分析，发现RIG-I的非锚定泛素链特异性调控代谢以及细胞死亡相关基因转录。而去泛素酶USP21以及USP3则分别调控RIG-I的锚定以及非锚定泛素链的结合，为细胞感染下的生物学功能以及细胞命运抉择提供了精细调控手段。

图2，锚定以及非锚定K63泛素链对RIG-I介导的抗病毒免疫的调控模式

综上所述，崔隽教授团队的一系列工作揭示了RIG-I锚定泛素化修饰与非锚定泛素链的调控机制以及对I型干扰素信号的功能差异，为抗病毒靶向治疗以及临床干扰素信号调控提供了新导向。相关成果于2020年11月发表在国内知名刊物《Science Bulletin》（IF: 9.5）上，题目为“Unanchored ubiquitin chain sustains RIG-I-induced interferon-I activation and controls selective gene expression”。600全讯白菜官方网站崔隽教授为本文通讯作者，冼惠芳博士为本文第一作者，该工作得到了国家重点研发项目和国家自然科学基金项目的资助。

论文链接: https://doi.org/10.1016/j.scib.2020.11.003

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