徐安龙教授团队在适应性免疫进化领域取得新进展

人体为对抗外部病原的侵袭，形成了免疫系统，其中以抗体为核心的适应性免疫系统是关键。抗体重排是人体免疫系统中最精妙的设计之一，它利用极少量的基因实现了对近乎无限多样性的病原物的特异性识别和防御，是生命从低等向高等演化的重要条件之一。抗体重排依赖于重组激活酶RAG1/RAG2复合物对位于抗原受体基因簇的V，D，J基因片段进行识别，进而启动DNA切割和基因组的重组修复，最终产生高度多样的抗原识别受体。关于抗体重排机制是如何起源及演化的，一直是免疫学家和演化生物学家共同关注的前沿问题。2023白菜网址官网大全徐安龙教授团队针对这一关键的科学问题开展了一系列研究，在抗体重排机制的起源，RAG like蛋白复合物的结构，功能调控等多方面取得了重要进展。

2016 年，徐安龙教授团队在古老物种文昌鱼中发现了原始的RAG 转座子ProtoRAG。研究表明ProtoRAG不仅具有经典的DNA转座子结构，其还编码了两个相向转录的RAG1-like及RAG2-like蛋白。文昌鱼RAG1L/RAG2L复合物具有介导ProtoRAG转座及重组宿主基因组的功能，从而为诺贝尔生理或医学奖获得者利根川进提出的RAG介导的抗体基因重排机制起源于古老的转座子系统假说提供了直接证据，该成果发表在《Cell》杂志（Cell 166, 1–13, 2016）。

图1. ProtoRAG介导的转座与哺乳动物RAG介导的抗体重排过程高度相似

2019 年，徐安龙教授团队联合耶鲁大学的David G. Schatz和Yong Xiong教授团队，揭示了ProtoRAG 转座酶的冷冻电镜结构，从蛋白结构层面推演了RAG转座子被驯化为RAG 重组酶的机制，进一步完善了抗体重排机制的转座子起源理论，该成果以研究论文（Article)形式在《Nature》杂志上发表（Nature 569, 79–84, 2019）。

 图2. ProtoRAG核心结构域与底物DNA结合的冷冻电镜结构图

发现ProtoRAG 转座子后，一个重要的科学问题一直悬而未解。活跃的转座子在宿主基因组中移动跳跃，可影响基因组稳定性，从而对宿主产生危害。已发现的高等脊椎动物RAG系统基本都丢失了转座子特征和体内的转座活性。那么，文昌鱼基因组中的ProtoRAG是如何维持其转座子特征，却又不对宿主基因组产生严重危害呢？

在国家科技重大专项、国家自然科学基金、广东省自然科学基金杰出青年基金，国家高层次人才计划项目，山东省海洋学科专项基金等基金项目的资助下，徐教授团队进一步揭示了文昌鱼的YY1因子可抑制ProtoRAG 的转录和转座活性，并有利于ProtoRAG更精准地靶向和重组宿主DNA。该研究为ProtoRAG 转座子活性的维持及宿主基因组稳定性之间的平衡策略提供了独到的见解，进一步完善了RAG 转座子的演化理论。2020年9月9日，该成果以题为“Functional regulation of an ancestral RAG transposon ProtoRAG by a trans-acting factor YY1 in lancelet”的研究论文（Article）形式在国际知名期刊《Nature Communications》上发表。600全讯白菜官方网站刘松博士和元少春教授为该论文的共同第一作者，徐安龙教授和元少春教授为该论文的共同通讯作者。

图3. 文昌鱼BbYY1 调控ProtoRAG的 示意图

在2020年2月，徐安龙教授团队还在ProtoRAG和其配体DNA的功能演化方面取得了重要进展。该团队在《National Science Review》杂志上发表了题为“Functional requirement of terminal inverted repeats for efficient ProtoRAG activity reveals the early evolution of V(D)J recombination”的研究论文，从转座子末端重复序列（TIR）的角度，揭示了非对称TIR序列在RAG转座酶介导的重组过程中发挥着重要作用。ProtoRAG识别非对称TIR序列对其结构及功能的维持具有重要意义。600全讯白菜官方网站陶鑫博士和元少春教授为该论文的共同第一作者，徐安龙教授和元少春教授为该论文的共同通讯作者。

图4.ProtoRAG的高效重组活性依赖其对非对称TIR序列的识别

通过在无脊椎动物中发现了免疫学界寻找多年的ProtoRAG转座子，并系统研究了该转座子的功能，结构及调控，徐安龙教授团队不仅证实了“抗体重排机制起源于原始的RAG转座子”的假说，还初步揭示了该转座子在进化过程中被驯化为宿主基因的机制。未来通过开展更全面的比较免疫学研究，徐教授团队有望进一步揭开适应性免疫系统起源的神秘面纱，并为新型抗体和疫苗的制备提供新的工具！

Nature Communications全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18261-7

National Science Review全文链接：

https://academic.oup.com/nsr/article/7/2/403/5624984

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本院

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