白菜官网杨建华教授及合作者揭示组蛋白修饰介导RNA上m6A修饰生成的分子机制

  3月14日，白菜官网杨建华教授研究团队和美国希望之城国家医疗中心陈建军教授团队、芝加哥大学何川教授团队以及辛辛那提儿童医院黄刚教授团队合作在Nature杂志上发表了题为“Histone H3 trimethylation at lysine 36 guides m⁶A RNA modification co-transcriptionally”的研究论文，揭示了组蛋白H3上的36位赖氨酸三甲基化修饰（H3K36me3）可以被m⁶A甲基转移酶复合体（m6A methyltransferase complex, MTC）的METTL14识别，从而在转录过程中精确介导mRNA上m⁶A甲基化修饰的发生机制。陈建军教授、杨建华教授、何川教授和黄刚教授为共同通讯作者，陈建军教授课题组的助理研究教授黄慧琳、翁桁游，杨建华教授课题组的博士生周克任以及何川教授课题组的博士生吴桐和赵伯譞为本文的共同第一作者，美国希望之城国家医疗中心、辛辛那提大学医学院、600全讯白菜官方网站、芝加哥大学化学系和辛辛那提儿童医院为主要完成单位。该研究得到国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目和高等学校学科创新引智计划项目（111计划）的资助。

       m⁶A修饰是在真核细胞mRNA中最高丰度的修饰类型，在生物的正常和病理过程中发挥重要的调控作用。然而，m⁶A修饰是如何被动态和精确地添加至RNA的特异位点上的机制尚不清楚。该研究首先通过分析表观转录组的m⁶A图谱和表观基因组的组蛋白修饰图谱，发现m⁶A甲基化修饰显著地富集在H3K36me3修饰位点附近，暗示它们可能密切相关。进一步的大规模组学测序和信息学分析发现，当敲低SETD2降低H3K36me3时，mRNA中CDS和3’UTR区域的m⁶A修饰发生全局性去甲基化，表明组蛋白H3K36me3修饰可调控m⁶A修饰。同时，对METTL14和H3K36me3的ChIP-seq数据的信息学分析表明，两者在基因组的分布有很强的相关性。进一步的机制研究揭示METTL14能够直接识别H3K36me3修饰，并与RNA聚合酶II互作, 使MTC复合物在转录延伸过程中介导新生RNA上特定位置的m⁶A甲基化（如下图）。对小鼠胚胎干细胞进行测序分析和实验验证发现，敲低SETD2可同时引起H3K36me3和m⁶A修饰显著降低，导致干性相关基因的表达增强，抑制小鼠胚胎干细胞的体外分化进程。

组蛋白H3K36me3修饰精确地介导m⁶A修饰生成的分子机制示意图

       该研究发现了组蛋白H3K36me3修饰介导RNA特定区域m⁶A修饰的生成机制，揭示了表观基因组与表观转录组之间的密切关联，为表观遗传研究领域开辟了新方向。

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1016-7

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本院

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