白菜官网崔隽教授课题组和肿瘤防治中心李疆教授课题组揭示天然免疫信号通路在肿瘤微环境中的功能和机制

  2月28日，白菜官网崔隽教授课题组和肿瘤防治中心李疆教授课题组合作在Nature子刊《Cell Death & Differentiation》上发表了题为“STING signaling remodels the tumor microenvironment by antagonizing myeloid-derived suppressor cell expansion”的研究论文，揭示了天然免疫信号通路核心分子—STING（Stimulator of interferon genes; 也称ERIS, MYPS, or MITA）通过“约束”髓源性抑制细胞 (Myeloid-derived suppressor cell，MDSC)的扩增重塑肿瘤微环境，起到抑制肿瘤进展和影响临床预后的作用，为STING激动剂应用于临床提供了理论基础和指导策略。肿瘤防治中心和600全讯白菜官方网站分别为第一、第二完成单位，崔隽教授、李疆教授和曾益新院士为共同通讯作者，白菜官网张串霞副研究员，肿瘤防治中心叶树标博士和倪建佼博士为共同第一作者。

       天然免疫反应是生物体对抗诸如病毒等外界病原体入侵的第一道屏障。作为天然免疫信号通路的中枢分子，STING是抗病毒天然免疫信号中的一个重要衔接蛋白，激活的STING通路被认为是抗病毒和抗肿瘤免疫最重要的调节通路之一。尽管目前已有研究对激活STING通路促进肿瘤免疫进行了广泛研究，但已有研究主要关注STING通路在树突状细胞中的作用，而对肿瘤微环境中其它免疫细胞的研究则知之甚少。

       该研究用感染相关肿瘤EBV阳性的鼻咽癌模拟肿瘤微环境，发现STING在MDSC分化和抗肿瘤免疫调节中起着至关重要的作用。MDSC，起源于骨髓细胞，是粒细胞、DC和巨噬细胞的前体，正常人外周血MDSC的频率极低，在肿瘤及慢性感染的条件下MDSC的频率增多。在肿瘤微环境中，炎性因子，如IL-6，IL-1beta和GM-CSF等会促进MDSC的扩增，形成MDSC介导的免疫抑制，有利于肿瘤的生长和转移。激活STING通路能抑制MDSC的扩增从而抑制肿瘤的发展。机制研究揭示，STING通过增强肿瘤细胞和MDSC中SOCS1的表达来抑制鼻咽癌源性的MDSC扩增。SOCS1通过SH2结构域和STAT3相互作用从而抑制了STAT3的磷酸化和二聚化，导致STAT3信号通路的减弱和下游细胞因子IL-6以及GM-CSF释放量的减少。IL-6和GM-CSF的释放量越少，则MDSC的量也越少。临床分析表明，STING的表达量和MDSC的数量呈负相关，并且高表达STING的病人有更好的预后。

图为STING-SOCS1-STAT3通路在鼻咽癌肿瘤微环境中，调控肿瘤细胞和MDSC交互作用的工作模型

       这项研究成果为STING通路在肿瘤微环境中的研究和应用奠定了基础，并为开发相关的肿瘤防治策略提供了新思路和新策略。

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0302-0

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